Chinino (Chinoline-Metanolo)

All'inizio dell'800 i chimici cercarono di isolare la sostanza attiva dalla droga, così nel 1820 Pellentier e Caventou scoprivano l'alcaloide Chinina, per la cui sintesi si dovette aspettare un altro secolo (Rabe, nel 1929). Il chinino, somministrato per via endovenosa, è tuttora la nostra arma più efficace nel trattamento della malaria grave, portando velocemente ad una clearance della parassitemia ed allo sfebbramento. Gli effetti collaterali più frequenti sono conosciuti sotto il nome di Chinconismo (nausea, cefalea, vertigini, disturbi visivi ed uditivi) In alcuni casi si può osservare una perdita permanente dell'udito.

Il chinino stimola le cellule ß del pancreas, inducendo una ipoglicemia, soprattutto l'uso per via parenterale deve quindi essere accompagnato da somministrazione di glucosio per via endovenosa, sotto stretto monitoraggio dei valori glicemici.

È controindicato in pazienti con disturbi della conduzione cardiaca e non dovrebbe essere usato in pazienti digitalizzati oppure sotto terapia con warfarin. Le prime resistenze sono stati segnalati già nel 1910 in Brasile. Si è visto però che le resistenze al chinino scomparivano, quando diminuiva la pressione farmacologica. Attualmente troviamo resistenze di tipo RII e molto raramente di tipo RIII in Cambogia, Sud-Vietnam ed in alcune aree della Tailandia.

Fino alla scoperta della Clorochina, è stato il principale farmaco nel trattamento della malaria. Ora tornando ad avere uno spazio dove si è sviluppata una resistenza alla Clorochina. Il Chinino è un potente schizonticida del sangue efficace contro tutte e quattro le specie di plasmodio. È un farmaco eritrocita e non ha effetto sulla fase eso - eritrocita o gametocita.
Il suo meccanismo di azione è simile alla Clorochina e interferisce anche con il DNA del parassita.
È assorbito bene dall'intestino. L'80% si lega a proteine del plasma, l'emivita è di 10 ore e viene metabolizzato dal fegato ed espulso con le urine in 24 ore.

Clorochina (CHL) (4-Aminochinolina)

La clorochina è uno schizonticida ematico rapido. Raccomandata per le aree dove Plasmodium vivax è la specie predominante (Algeria, Marocco, Iraq, Siria, Turchia, Azerbaijan, Nord-Iran e Cina, eccetto la Cina del Sud, inclusa l'isola di Hainan) e dove Plasmodium falciparum è sensibile alla clorochina. E' entrata in uso dal 1940 ed è attiva contro tutti i plasmodi patogeni per l'uomo.
La clorochina è somministrata in profilassi alla dose unica settimanale di 5 mg di sostanza base/kg di peso corporeo ossia 300 mg (di sostanza base)/settimana.
È una base debole, e si concentra nel lisosoma dei parassiti, possibilmente con un meccanismo di concentrazione del farmaco parassita-specifico. La sua attività maggiore è rivolta contro i trofozoiti, distrugge anche i gametociti di P.vivax, P.malariae ed P. ovale, mentre non agisce sui gametociti di P. falciparum, non ha effetto su sporozoiti, hipnozoiti o gametociti..

Il risultato della digestione dell'emoglobina da parte dei parassiti, l'eme, è molto tossico per i parassiti stessi e quindi l'eme- plasmodio -polimerasi lo trasforma in una sostanza innocua per il parassita, un pigmento rosso associato alla malaria. La clorochina interdice questa trasformazione e in questo modo l'eme uccide il parassita per membranolisi.

La clorochina provoca anche la frammentazione dell'RNA del parassita e interferisce con il suo DNA.

Viene rapidamente assorbito (tmax 1-3 ore). La quota di assorbimento raggiunge quasi il 100%, in tutti i tessuti, anche in caso di diarrea.
Nei casi di malaria sensibile alla Clorochina, riduce la febbre e libera il sangue dai parassiti entro 24 ore. La sua concentrazione in emazie non infette è 5 volte superiore alla concentrazione plasmatica, mentre in emazie infette da P. falciparum clorochino-sensibile può raggiungere addirittura 500 volte la concentrazione plasmatica. Si accumula anche in leucociti ed piastrine, questi ultimi perdono la chlorochina durante la coagulazione e questo spiega il fatto che la concentrazione plasmatica è minore di quella sierica. Viene somministrata oralmente, tranne dove è impossibile o negli attacchi gravi, è somministrata quindi per via endovenosa, per iniezione intramuscolare o sottocutanea. Silibera lentamente nei tessuti e viene metabolizzata nel fegato per essere espulsa con l'urina.
L'emivita è di 50 ore.

All'inizio degli anni '50, sotto la supervisione dell'OMS e di US AID (Agenzia per lo sviluppo internazionale), con il consenso del Governo cambogiano del principe Norodom Sihanouk, venne condotto un esperimento che durò quasi un decennio. Tale sperimentazione prevedeva la distribuzione di sale da cucina mescolato a clorochina, nella regione del Pailin, una delle zone dell'Indocina dove la malaria mieteva più vittime. Questo tipo di profilassi funzionò molto bene per alcuni anni, ma fu proprio la lunga somministrazione della clorochina in basse dosi la causa dell'insorgenza di resistenze al farmaco, segnalati per la prima volta nel 1959.
Successivamente in vaste aree dell'Estremo Oriente, dell'Oceania e del Sudamerica si osservavano clorochino resistenze, dal 1977 anche in Africa sub-sahariana.
Oggi la resistenza alla clorochina di P.falciparum è quasi identica alla distribuzione mondiale di questo parassita, con eccezione del Centro America al nord del canale di Panama, di alcune aree limitate in Asia Sud-Occidentale ed in Nord-Africa. Il suo uso clinico in Africa Tropicale (dovuto non per ultimo al basso costo del farmaco, dà tuttora risultati soddisfacenti in soggetti semi-immuni. Per la chemioprofilassi in soggetti non immuni viene generalmente associato con il proguanil, nei casi di controindicazioni per l'uso della meflochina, proteggendo comunque i soggetti da perniciose malariche.

Resistenze di P.vivax alla clorochina sono stati individuate recentemente in Melanesia, mentre altrove il P.vivax risponde ancora in modo soddisfacente alla terapia con la clorochina.

Gli effetti collaterali maggiori sono vomito, cefalea, dolore addominale e rush cutaneo. In pazienti africani si osserva frequentemente prurito. Disturbi del visus, come ad esempio difficoltà di messa a fuoco, osservati sotto terapia, sono generalmente reversibili e non devono essere confusi con la retinopatia irreversibile che si può instaurare dopo assunzione del farmaco per lunghi periodi.

Il rischio di una retinopatia inizia dopo l'assunzione di 100 g di clorochina base. La retinopatia indotta dalla clorochina è probabilmente dovuta alla alta affinità della clorochina alla melanina retinica.
Altri effetti collaterali associati a l'uso prolungato della clorochina sono una perdita di pigmentazione dei capelli (reversibile) ed eruzioni cutanee. La clorochina ha inoltre un effetto fotosensibilizzante ed è controindicata in pazienti affetti da psoriasi.

Antagonisti del folato

Antagonisti sono farmaci che colpiscono la sintesi e l'utilizzazione del folate. Sono la Pirimetamina (2,4,diaminopyrimidine) e il Progaunil e vennero introdotti dopo la seconda guerra mondiale..

Essi agiscono inibendo la diidrofolato riduttasi necessaria per sintetizzare il tetraidrofolato, un precursore della sintesi del DNA del parassita. Hanno una struttura simile al trimetoprim (dell'anello di pteridine della diidrofolato riduttasi) e sono così in grado di rendere impossibile la sua attività.

La pirimetmina, entrata in uso dopo il 1940, venne usato prevalentemente per la profilassi ed come adiuvante nella terapia, ma la sua attività schizonticida era molto presto compromessa dall'insorgenza di resistenze al farmaco, soprattutto là dove veniva usato su larga scala in forma di sale medicato per la profilassi. Già due anni dopo le profilassi di massa con la pirimetamina si osservavano le prime resistenze che precludevano l'uso della sola pirimetamina a scopo di profilassi. Dopo la scoperta dell'effetto sinergico dei sulfamidici e sulfoni, che amplificavano l'attività della pirimetamina fino a 100 volte e diminuivano anche l'insorgenza delle resistenze, la pirimetamina tornò ad essere usata negli anni 70, maggiormente in un contesto terapeutico come farmaco alternativo per forme di malaria clorochino-resistenti.

Negli anni '80 però sono insorte resistenze alle associazioni sulfamidici-pirimetamina, inizialmente in Sud America ed in Sud Est Asia, poi in Africa tropicale.

L'effetto schizonticida della pirimetamina è dovuto alla inibizione di un enzima, la DHFR (deidrofollatoriduttasi) plasmodiale.

Negli anni '50 fu sintetizzata la sulfadoxina, sulfamidico a lunga azione. Studiando l'attività antimalarica di questo farmaco, si scoprì che potenziava l'effetto degli DHFR inibitori.
Siccome sulfadoxina e pirimetamina hanno un tempo di emivita molto simile, i due componenti sono stati associati e questa associazione sulfadoxina-pirimetamina prese un posto importante nella terapia della malaria clorochino-resistente. Per un certo periodo era anche utilizzato a scopo profilattico, ma il rischio di gravi effetti collaterali dovuti alla componente sulfamidica hanno fatto cessare questo uso.

Effetti collaterali rari, ma drammatici sono manifestazioni dermatologici come ad esempio l'eritema essudativo multiforme, la Sindrome di Stevens Johnson e la sindrome di Lyell, dovuti ad una ipersensibilità alla componente sulfamidica.

L'incidenza di questi effetti collaterali aumenta quando vengono somministrati contemporaneamente altri sulfamidici oppure la clorochina, oppure in caso di ripetizione di un ciclo terapeutico.

Il farmaco è quindi assolutamente controindicato in persone con accertata ipersensibilità ai sulfamidici. Non deve neanche essere somministrato a pazienti che lo anno assunto nelle 4 settimane precedenti ed a bambini al di sotto dei 2 mesi. Pazienti che hanno assunto clorochina, dopo un trattamento con l'associazione sulfamidici-pirimetamina debbono assolutamente evitare l'esposizione al sole, a causa dell'effetto fotosensibilizzante.

Clorochina + Proguanile (C+P)

Questa combinazione di farmaci è raccomandato per la profilassi in aree dove sono riportati bassi livelli di resistenza di P. falciparum alla clorochina o anche aree dove sono riportati alti livelli di resistenza di P. falciparum alla clorochina, se il viaggiatore non tollera meflochina o dossiciclina; in aree dove è segnalata resistenza di P. falciparum alla clorochina, ma l'assunzione della meflochina è controindicata, come ad es. durante le fasi iniziali di gravidanza. Lo schema di profilassi prevede una dose unica settimanale di 300 mg (sostanza base) di clorochina più una dose di 200 mg al giorno (3 mg/kg) di proguanile idrocloruro, schizonticida tissulare primario, cioè attivo nella fase pre-eritrocitica epatica. Eventuali disturbi gastrointestinali causati da Clorochina + Proguanile possono essere ridotti assumendo i farmaci ai pasti e/o suddividendo in due somministrazioni settimanali la dose di clorochina.

Il proguanil fu immesso in commercio nel 1944. L'attività del farmaco è dovuto ad un suo metabolita, il cicloguanil.

Agisce come schizonticida, senza effetto su forme esoeritrocitarie e gametociti. Anche il proguanil ed il cicloproguanil, sono inibitori della DHFR, ma probabilmente con meccanismi diversi rispetto alla pirimetamina. Il proguanil è considerato uno dei farmaci antimalarici più sicuri, ma viene usato solo per la chemioprofilassi, o da solo oppure in associazione con la clorochina. Non si sa molto sulla distribuzione delle resistenze al proguanil, resistenze che, quando insorgono, sono sempre totali. L'unica controindicazione al farmaco è una grave insufficienza renale.

Meflochina (MEF) Chinoline-metanolo

La ricerca di nuovi farmaci antimalarici fu accelerata, anche a causa della guerra in Vietnam.

Tra 600000 sostanze testate sistematicamente, solo una si rilevò efficace. Si tratta della meflochina, farmaco ad azione schizonticida rapida. Ha anche effetto gametocida in confronto a P.vivax e P.malariae, ma non sui gametociti di P.falciparum. Il suo effetto antimalarico è probabilmente dovuto ad una inibizione di proteasi acide e peptidasi nei vacuoli digestivi del plasmodio. Possiede una alta affinità per la membrana eritrocitaria.

La meflochina è un efficace schizonticida ematico raccomandato per aree dove vi è resistenza di P. falciparum alla clorochina e alle associazioni sulfonamide/pirimetamina. Essa è anche molto attiva contro P. vivax e P. malariae, e molto probabilmente anche contro P. ovale. E' in commercio sotto forma di compresse contenenti 274 mg di idrocloruro, equivalente a 250 mg di meflochina base.

Viene somministrata in profilassi antimalarica alla dose settimanale di 5 mg/ kg, equivalente a 250 mg di sostanza base alla settimana.

Come effetto collaterale inibisce anche l'acetilcolinesterasi e la buturilcolinesterasi, e questo meccanismo d'azione spiega la frequente insorgenza di disturbi digestivi come ad esempio vomito e diarrea e disturbi a carico del SNC, effetti collaterali che possono limitare l'utilizzo della meflochina per uso profilattico.

Il farmaco è inoltre controindicato in gravidanza che si dovrebbe evitare fino a tre mesi dopo la fine della assunzione, non può essere somministrato a persone con storia clinica di convulsioni ed a pazienti psichiatrici.

Si è osservato in ambulatorio che alcuni soggetti tollerano il farmaco senza accusare disturbi, mentre altri, anche senza precedenti neuro-psichiatrici, accusano vertigini, stati di confusione o di agitazione, che ci costringono a sospendere la somministrazione. Un altro limite della meflochina è la durata di somministrazione, che non dovrebbe superare i 3 mesi per la profilassi, anche se alcuni autori non sono di questa opinione.

Coloro che continuano a manifestare intollerabili effetti collaterali devono considerare l'eventualità di optare per uno schema profilattico alternativo. La sospensione del trattamento si impone quando si presentano disordini neurologici o psichiatrici in soggetti con controindicazione. In tale caso bisognerà astenersi anche dall'assunzione futura di meflochina. La meflochina è controindicata in soggetti con nota allergia al farmaco o a farmaci a struttura chimica analoga (chinino, chinidina), in gravidanza, in bambini al di sotto dei 5 kg di peso o età inferiore ai 3 mesi, soggetti con preesistenti disturbi neurologici o psichiatrici, storia di epilessia, o gravi disordini psichiatrici, soggetti trattati con meflochina o sostanze analoghe nelle precedenti 4 settimane, persone che richiedono un fine coordinamento dei movimenti e discriminazione spaziale (ad es. equipaggi di aerei ). La somministrazione contemporanea di meflochina con anti-aritmici, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, antidepressivi triciclici e fenotiazine potrebbe in teoria contribuire all'allungamento dell'intervallo QTc. Nei tre mesi seguenti l'assunzione di meflochina dovrebbe essere evitato il concepimento. Se la meflochina non può essere assunta perché controindicata o non tollerata, le alternative possono essere o dossiciclina o clorochina+proguanile. Quest'ultimo schema ha minore efficacia protettiva in certe zone. Nelle aree dove la meflochina non è più efficace (es. alla frontiera tra Cambogia e Thailandia o tra Myanmar e Thailandia) è indicata la dossiciclina.

La meflochina, considerando anche l'alto costo del farmaco, è quindi tuttora il medicinale più usato per una profilassi a breve termine, con le dovute precauzioni, per viaggiatori provenienti da paesi ricchi, che si recano in zone dove prevale il P.falciparum clorochino-resistente.

La meflochina viene anche adoperata in terapia, ma le dosi necessarie in questo caso sono superiori, con maggiore probabilità di effetti collaterali. La lunga emivita del farmaco (30 giorni) rende anche problematica una eventuale terapia successiva con il chinino, in casi di malaria perniciosa, sommandosi gli effetti collaterali. Resistenze alla meflochina sono stati segnalati nel Sud-Est Asia ed in alcune zone dell'Africa.

Alofantrina

Negli anni '70 fu sintetizzata l'alofantrina, un 9-fenantrene metanolo, ottenuto per sintesi chimica, intrinsecamente più potente del chinino e della meflochina. Ha una marcata attività schizonticida, mentre non agisce contro le forme pre-eritrocitarie ed i gametociti. La sua attività anti-malarica è probabilmente dovuta all'inibizione di proteasi acidi e peptidasi.

Possiede una marcata cross-reattività e cross-resistenza con la meflochina. In Indocina ed in molti paesi africani sub-sahariane sono state segnalate resistenze. Fino a pochi anni fa era considerato il farmaco ideale per una stand-by terapy del viaggiatore, cioè il farmaco da portarsi comunque in valigia per assumerlo poi in caso di malaria. Alcuni morti improvvisi, dovuti presumibilmente per tachiaritmie ventricolari, hanno indotti l'OMS a non autorizzarlo più a questo scopo.

L'assorbimento del farmaco è molto variabile, aumenta soprattutto quando vi è stato un pasto grasso precedente. Uno degli effetti collaterali più importanti è un prolungamento del tratto QT che si verifica nel 50 % dei pazienti, di solito reversibile. Non deve essere somministrato in pazienti che hanno assunto la meflochina negli ultimi 8 settimane oppure il chinino nelle ultime 24 ore.

L'alofantrina (ancora non in commercio in Italia) è però tuttora considerato un ottimo farmaco antimalarico, se somministrato da personale medico sotto stretto controllo cardiologico.

Primachina

Al posto della 8-aminochinolina plasmochina, dopo il 1940 entro in uso la primachina, farmaco che possiede una attività schizonticida tissutale, ma solamente una moderata attività schizonticida ematica. Ha una marcata attività contro gli ipnozoiti epatici di P.vivax e di P. ovale. Possiede anche attività contro i gametociti di tutte le specie di plasmodi patogeni per l'uomo. Il suo significato terapeutico si limita oggi alla terapia radicale della malaria da P. vivax, agendo appunto sulle forme esoeritrocitarie responsabili per le recidive. In soggetti favici può indurre una crisi emolitica, e perciò il suo uso, generalmente successivo ad un ciclo terapeutico con la clorochina, deve assolutamente essere preceduto da un dosaggio della glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

È assorbito e metabolizzato rapidamente, preso oralmente. La primachina è data in forma basica, 15 mg/die per 14 giorni. L'emivita è di 3-6 ore. L'effetto non desiderato e principale è dovuto ad una condizione metabolica genetica ed ereditata - una deficienza di deidrogenasi del glucosio-6-fosfato negli eritrociti. Le grandi dosi di primaquine possono dare luogo a methaemaglobinaemia con emolisi cianotica.

Antibiotici

Dall'inizio degli anni ottanta, anche le tetracicline sono state usate come farmaci antiplasmodiali, sia in associazione al chinino nella terapia che come profilassi a breve termine nelle zone di resistenza alla meflochina (Nord- Tailandia, Vietnam) Sono controindicate nei bambini al di sotto di 12 anni e nelle donne in stato di gravidanza. Per un pericolo di fotosensibilizzazione deve essere evitata l'esposizione al sole durante il trattamento. agendo anche sulla flora fisiologica intestinale, vaginale e buccale, si osservano facilmente enteriti, vaginiti e glossiti durante un trattamento prolungato e l'effetto sulla flora intestinale può indurre una riduzione della sintesi della vitamina K.

Dossiciclina (DOX)

Raccomandata per aree dove è segnalata resistenza multipla ai farmaci e nel caso in cui, pur essendo presenti alti livelli di resistenza di P. falciparum alla clorochina, sia controindicata o non tollerata la meflochina. Sotto forma di capsule o compresse contenenti 100 mg di dossiciclina sale idrocloruro, viene prescritta in profilassi alla dose giornaliera di 100 mg, 1,5 mg di sale/kg di peso corporeo/giorno.
La dossiciclina è controindicata nei bambini al di sotto degli 8 anni, in gravidanza e durante l'allattamento al seno. La dossiciclina può causare fotosensibilizzazione cutanea ed aumentare il danno da esposizione ai raggi solari. L'ulcerazione esofagea può essere ridotta ingerendo il farmaco con abbondante liquido e l'irritazione gastro-intestinale, comune alle tetracicline, essere ridotta assumendo il farmaco con i pasti principali.